药物设计 - Pipeline Pilot比较可合成性分析软件案例

时间:2014-04-03

 

Pipeline Pilot整合并比较可合成性分析软件SAscore, CAESA和SYLVIA
 
      在药物设计和尤其是de novo药物设计领域,化合物的可合成性分析显得尤为重要,因为一方面,任何通过模拟方法设计的小分子化合物,即使与靶标分子的结合能力很好,如果不能合成,同样也没有任何价值;另一方面,通过系统的评价小分子化合物的可合成性,可以有针对性的对化合物进行改造和优化,合理的设计出易于合成的先导化合物。所以客观准确的评价先导化合物的可合成性非常重要。本文将介绍三款优秀的可合成性分析评价软件,并重点讲解如何通过Pipeline Pilot在传统的药物设计流程中实现快速准确地筛选出易于合成的先导化合物的功能。
      本文中Pipeline Pilot整合的三款可合成性分析软件分别是:SAscore,由诺华生物医学研究中心通过分析大量化合物的结构片段和分子指纹特征,设计得到的一种可合成性打分函数。CAESA,是Keymodule公司旗下一款经典的可合成性分析软件,它可以根据起始原料库和知识库对化合物进行逆合成分析,最后根据化合物的合成难易进行打分排序,并提供合成路线的一些信息。SYLVIA,是Molecular Networks公司旗下一款专门分析化合物可合成性的软件,通过分析各种结构及化学特征进行打分排序。
通过使用业界领先的工作流和信息整合平台——Pipeline Pilot(简称PP)可以将上述程序整合为PP中的一个“组件”,从而方便用户通过拖拽的方式将可合成性分析功能添加到完整的药物设计流程中来。如图1所示的工作流程中,可以在PP中同时使用3种不同的方法分别对包含40个化合物的测试集进行可合成性分析打分。还可以对三种不同的可合成性分析软件的结果进行直观的比较,其中SAscore, CAESA和SYLVIA与化学专家打分值进行拟合的R2分别为:0.931,0.912和0.929,具体线性拟合结果见图3至图5。
 
Figure 1.  Pipeline Pilot整合三种可合成性分析软件的计算流程
 
Figure 2.  PP中三种可合成性分析软件的打分结果
 
Figure 3.  SAscore与化学专家打分的拟合结果
 
Figure 4.  CAESA与化学专家打分的拟合结果
 
Figure 5.  SYLVIA与化学专家打分的拟合结果