药物设计 - 化合物的类药性分析和可合成性分析示例

时间:2014-04-03

 

Pipeline Pilot在化学信息学(药物设计)领域的应用案例:
化合物的类药性分析和可合成性分析示例
 
      对药物化学家而言,化合物的类药性(Drug-likeness)和可合成性(Synthetic Accessibility)的信息至关重要。如何能够有效的评价化合物这两方面的性质是化学信息学领域面临的难题之一。本文通过两个简单的工作流程示例,介绍Pipeline Pilot软件在比较和分析化合物的类药性和可合成性方面的功能和应用。
      首先,在第一个示例中,基于Pipeline Pilot强大的流程定制特性,将经典的Lipinski类药五规则和更可靠的化合物类药性预测方法Quantitative Estimate of Drug-likeness (QED),这两种PP中已有的类药性评价方法进行了比较和分析,为有效的使用和结合各种类药性评价方法提供了研究思路。
 
图1.  Pipeline Pilot中比较和分析类药五规则与QED方法
 
      结合Pipeline Pilot生动和灵活的Reporting模块,我们可以观察所研究的数据库中化合物的QED值分布情况,可以查看QED值较高却不完全符合类药五规则的化合物,分析表明这部分化合物都具有较高的LogP值,以及满足类药五规则而QED值却较低的化合物报表。
 
图2.  化合物的QED值的分布情况
 
图3.  QED值较高却不满足类药五规则的化合物报表
 
图4.  满足类药五规则而QED值较低的化合物报表
 
      第二个示例中,通过Pipeline Pilot引进了一种在诺华公司内使用的化合物可合成性得分(SAscore)的计算方法,并将由该可合成性分析组件预测的化合物可合成性得分与专家打分(Chemist Scores)进行了比较和验证。最后是搭建工作流程将该预测方法用于评价两种不同的数据库中化合物的可合成性。
 
图5.  化合物可合成性打分的验证
 
图6.  比较两种不同数据库中化合物的可合成性
 
图7.  可合成性预测打分与专家打分的比较和拟合
 
图8.  两种数据库中化合物的可合成性打分的分布比较
 
 
参考文献:
Bickerton GR, Paolini GV, Besnard J, Muresan S, Hopkins AL, Nat Chem. 2012 Jan 24;4(2), 90-98
Peter Ertl, Ansgar Schuffenhauer, J. Cheminformatics, 2009, 1:8.
 
 
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