生物药物 - 登革病毒NS2B-NS3蛋白酶多肽抑制剂的研究

时间:2014-04-04

 

多肽研究 - 登革病毒NS2B-NS3蛋白酶多肽抑制剂的研究
 
背景:登革病毒(Dengue virus,DENV)属于黄病毒科黄病毒属中的一个血清型亚群,主要通过埃及伊蚊和白纹伊蚊等媒介昆虫传播,引起登革热、登革出血热和登革休克综合征。这些疾病广泛流行于热带和亚热带地区,是一种分布广、发病多、危害较大的人类传染病。DENV依抗原性不同分为1、2、3、4四个血清型,其中2型传播最广泛。
 
思路:来自上海同济大学的王教授在寻找2型DENV蛋白酶抑制剂的过程中,发现其中一种芋螺毒素MrIA针对DENV NS2B-NS3蛋白酶有抑制活性,而该抑制活性主要由一段含二硫键的loop区所介导。基于该段loop本文作者后续进行了一系列的合理优化,最终得到一个含八个氨基酸残基的环肽,并经实验证实其抑制活性、稳定性、特异性以及细胞通透性。基于上述研究成果,本文作者还采用DS MODELER,以DENV3 NS2B-NS3蛋白酶晶体结构(PDB ID:3U1I,序列一致性达61.4%)为模板,预测了DENV NS2B-NS3蛋白酶的同源模型,并经VERIFY-3D验证;然后采用DS Build and Edit Protein工具栏构建了八环肽结构;最后采用DS CDOCKER将八环肽对接至DENV NS2B-NS3蛋白酶的活性位点,从而从分子角度考察了该环肽同DENV NS2B-NS3蛋白酶的相互作用机制。
 
图1. DENV NS2B-NS3蛋白酶同环肽的作用模式。A: DENV NS2B-NS3蛋白酶以静电势表面表征,环肽以蓝色棍棒模型表征。
B: DENV NS2B-NS3蛋白酶同环肽之间的氢键作用,氢键作用以黑色虚线表示。
 
Ref: Shaoqiong Xu, Hua Li, Xiaoxia Shao, et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 6881−6887.