药物设计 - 多靶标药物设计

时间:2014-04-04

 

分子对接 - 多靶标药物设计
 
背景:许多有效的药物被证明是多靶标作用机制,如用单一药物很难控制恶性肿瘤和II型糖尿病,因此目前多靶标药物设计成为研究热点。
 
思路:美国印第安纳大学的Patil教授以分析酪氨酸激酶c-Src/c-Abl双重抑制剂4-取代衍生物作用机制为例,阐明了多靶标药物较之单一靶标的优势,以DSLigandFit,DSZDOCK,DSCDOCKER,MFA为研究工具,提出可通过提高药物分子与受体之间的疏水相互作用而增强和改善抑制活性。
 
图1. A:配体与三个受体形成氢键相互作;B:配体与三个受体之间增加了疏水相互作用;C:列举三种提高亲和力方法:
Ci 改造受体活性残基;Cii改造配体结构;Ciii在受体和配体之间放置金属原子,介导受体配体相互作用,形成长程的氢键和疏水相互作用。
 
图2. 左图:将重原子对接到配体和受体形成疏水口袋的部位;中图:晶体结构中具有的硫酸酯基团,使整体结构趋于稳定;
右图:将前两个结构叠合,重原子和硫酸酯位置相近。
 
Ref: Patil R, Das S, Stanley A, et al.PLoS One. 2010, 5, e12029A.