药物设计 - 从中药数据库中筛选和设计PDE-5抑制剂

时间:2014-04-04

 

多种计算方法联用 - 从中药数据库中筛选和设计PDE-5抑制剂
 
背景:男性性功能障碍(Erectile dysfunction,ED)具有比较高的发病率,其致病机理在于细胞中的环磷酸鸟甘酸(cGMP)的浓度太低,导致无法产生有效的刺激和兴奋。而PDE-5可以将细胞质中的cGMP转化为GMP,从而降低cGMP的浓度。因此,设计PDE-5抑制剂,可以提高细胞质中cGMP的浓度,从而对ED具有治疗作用。目前市面上有一些针对PDE-5的ED治疗药物,比如辉瑞公司的伟哥(sidenafil)等,但是这些药无一例外的都具有一定的毒副作用,比如伟哥会引起头疼等症状。而中草药虽然毒副作用低,但是无法通过实验筛选高活性的药物。因此,来自台湾的陈教授联用多种计算模拟方法获得了针对PDE-5(PDB ID: 1UDT)抑制活性较高的先导化合物并进行了改造和设计。
 
思路:作者首先采用分子对接DS LigandFit从含有829个化合物信息的中草药数据库中虚拟筛选得到32个候选分子;基于筛选得到的32个分子,作者采用DS LUDI进行优化,得到47个衍生物;然后,作者又将优化新得到的衍生物重新对接回靶标蛋白中。结过表明DeNovo Evolution得到的衍生物具有更高的打分,说明具有更好的亲和力,而且引入了其他一些新的相互作用氨基酸,并且最高得分的对接结果展示,说明新生长出来的片段改变了原有的相互作用方式,而且苯环的引入,也加强了相互作用。最后,作者基于39个已知活性分子构建了药效团模型,并将该模型同47个衍生分子进行匹配,其中7个衍生物可以与药效团匹配上,被认为是潜在的活性化合物。
 
图1. 整个模拟实验流程
 
图2. A: isochlorogenic acid的对接结果,氢键作用以蓝色虚线表示;B: 3,5-dihydroxycinnamic acid及通过LUDI优化得到的衍生物3,5-dihydroxycinnamic acid_Evo_21的对接结果;C: ferulic acid_13同药效团模型的匹配结果,每个特征元素之间的距离用紫色线条表示。
 
图3. 原始骨架及经药效团模型筛选后的衍生物结构,经de novo evolution模块生长的片段以蓝色圆圈标注。
 
Ref: Calvin Yu-Chian Chen.Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. 2010, 27:5, 627-640.