药物设计 - 神经元型一氧化氮合酶抑制剂的设计

时间:2014-04-04

 

片段药物设计 - 神经元型一氧化氮合酶抑制剂的设计

 

背景:一氧化氮NO是机体内重要的生物信号分子,具有广泛的生物学效应。内源性NO由一氧化氮合酶(NOS)催化非必需氨基酸L-精氨酸(L-Arg)和O2生成。一氧化氮合酶广泛存在于神经系统,其同功酶有三种亚型,其中神经元型一氧化氮合酶(nNOS)具有一定的神经毒性。因此,选择性的nNOS抑制剂不仅可以保护大脑免受损伤,而且对于治疗各种中枢神经性疾病都非常关键。通过前期研究获得的nNOS抑制剂化合物6,虽然活性及选择性都较好,但极性较大,不利通过血脑屏障,影响体内的nNOS抑制活性。

 

思路:来自美国西北大学的Silverman教授采用基于片段的药物设计方法在受体结构的指导下对化合物6进行了结构改造,得到了一系列化合物6的结构类似物,不仅提高了抑制活性及亚型选择性,且类药性更好。作者首先采用MCSS考察了一些非极性和疏水功能基团在nNOS(PDB ID: 1P6I)活性位点的结合情况,从而分析了其活性口袋特征;基于上述分析结果,作者接着采用LUDI在化合物6的基础上进行结构改造,改造之后的化合物通过实验合成得到,并且进行体外测活,在提高活性及选择性的基础上提高类药性。

 

图1.nNOS抑制剂6同大鼠nNOS(PDB: 1P6I)的结合模式及在受体结构指导下基于片段药物设计方法设计得到的新分子。

 

图2. 大鼠nNOS(PDB: 1P6I)活性位点中功能团的MCSS结果。辅因子亚铁血红素和H4B分别以灰色和紫色标记。

抑制剂6以球棍模型表示。A: 苯环、环己烷的结合位置;B: 异丁烷、正丁烷、丙烷的结合位置。

 

Ref: HaitaoJi, Huiying Li, Pavel Marta´sek,et al. J. Med. Chem. 2009, 52: 779–797.