药物设计 - 基于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶p38α活性位点特征先导化合物优化

时间:2014-04-04

 

骨架生长 - 基于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶p38α活性位点特征先导化合物优化

 

背景:p38α是一个典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,属于丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase)家族。它在内皮、免疫和炎性细胞中广泛表达,在肿瘤坏死因子和白细胞介素- 1等促炎症细胞因子产生的调控中扮演着重要作用。实验已经证明,选择性地抑制其中任何一个细胞因子都能够有效治疗各种炎症和免疫疾病,如风湿性关节炎、炎症性肠病,败血性休克,和骨质疏松症。二芳基脲是p38α的一个先导化合物,BoehringerIngelheim首先对它开展了先导化合物优化,随后Pfizer也开展了相关研究。

 

思路:Grow Scaffold工具可以根据蛋白靶点活性位点的特点,通过基于化学反应的原位生长(reaction-based in situ enumeration)方法来找出那些能够产生潜在化合物的试剂,并对它们进行打分排序。使用Grow Scaffold流程来重现BoehringerIngelheim及Pfizer通过结构优化所发现的化合物。下载复合物结构(PDB ID=1KV2)(图 1),采用DS Grow Scaffold在P38a结合位点对配体分子添加Williamson醚反应物。最终得到的改造化合物都同Met109形成了所需的H键,并且都同Birb79615,16相匹配(图 2)。

 

图1. Scaffold与受体分子。

 

图2. 通过grow scaffold得到的BIRB 796。