药物设计 - 第三代血管紧张素肽转化酶(ACE)抑制剂赖诺普利进行骨架跃迁

时间:2014-04-04

 

骨架跃迁 - 第三代血管紧张素肽转化酶(ACE)抑制剂赖诺普利进行骨架跃迁

 

背景:骨架跃迁(Scaffold Hopping)是将一个配体的核心骨架替换为一个新的具有类似功能的基团来提高化合物的性质或者寻找具有类似功能的全新化合物。应用这种方法,在充分考虑活性的基础上,可以设计出突破专利保护,结构新颖,且可能改善药物代谢动力学性质的全新药物分子。

      ACE催化非生物活性的十肽血管紧张素I转化为活性的八肽血管紧张素II。血管紧张素II是一个强力的血管收缩剂,并能促进缓激肽(促进血管舒张)的降解。这种双重功效使得ACE在肾素血管紧张素系统(RAS)中发挥关键作用,并使得它成为治疗高血压,心脏衰竭,糖尿病肾病和II型糖尿病中一个非常有前景的靶点。

 

思路:本次案例采用DS Replace Fragment来寻找赖诺普利中的乙酸脯氨酸子结构的替代结构。首先预处理好赖诺普利和ACE复合物晶体结构,并选中其中的乙酰脯氨酸子结构(图 1)。采用Replace Fragment方法替换乙酰脯氨酸子结构后,得到下列42个配体分子。

 

图1. 赖诺普利与ACE复合物的晶体结构,黄色高亮为被选中的乙酰脯氨酸。