计算生物学 - 分子动力学模拟和结合能计算预测RNA药物的寡核苷酸双链热稳定性

时间:2014-04-22

分子动力学模拟和结合能计算预测RNA药物的寡核苷酸双链热稳定性
参考文献:Journal of Chemical Information and Modeling 2011, 51, 957–1965IF=4.304
链接:
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ci200141j

 

      反义寡核苷酸是调控基因表达的有效手段,也是药物研究的重点新方向之一。目前已经有多个公司正在进行反义寡核苷酸的研究,特别是siRNA(小干扰RNA)和DNA的反义寡核苷酸( AON ),目前已经有些siRNA药物进入了临床II期和III期试验。反义寡核苷酸药物设计过程中一个很重要的参数是计算形成的双链寡核苷酸的热稳定性Tm(熔点)。对于天然的寡核苷酸可以通过进行快速且较准确的预测。然而,药物的设计过程中,为了提高药物的稳定性,往往需要对寡核苷酸进行化学修饰。而修饰过的寡核苷酸则没有足够准确的模型可以来预测期Tm值。作者通过分子动力学模拟研究,计算出形成双链的结合能(Binding Energy,BE),发现不管是天然的还是化学修饰过的寡核苷酸,其结合能与Tm值有较好的相关性。

      不过,结合能BE的计算相对比较复杂,为了提高模拟计算的效率,辉瑞(Pfizer)制药和Accelrys公司的科学家利用Pipeline Pilot定制了一个全新的工作流(Protocol),通过调用Discovery Studio中的经典动力学模拟软件Charmm来计算寡核苷酸的结合能。该工作流能够同时在Pipeline pilot和Discovery Studio中使用。用户仅需准备好相应的输入文件和参数,就能够一步式的完成结合能的计算。该工作流能够自动完成:(1)核苷酸分子结构的优化,加溶剂和抗衡离子;(2)溶剂环境的动力学优化;(3)动力学模拟;(4)移除溶剂;(5)计算动力学轨迹每一帧构象在GBSW环境下的结合能BE;(6)求BE的平均值。


 
图1 预测寡核苷酸热稳定性的主要工作流程
 
图2 模拟计算结果与实验值的比较
 

 
图3主要Pipeline Pilot工作流截图:上图总体工作流截图;下图Binding Energy计算subprotocol(子工作流)截图