基于结构的稳定蛋白-蛋白相互作用（PPI）是一种有前景的药物开发策略。但是，这种方法主要集中在稳定天然PPI上，非天然PPI很少受到考虑这种方法。在这里，我们确定了MERS-CoV核衣壳蛋白（MERS-CoV N-NTD）N末端结构域的三维二聚体结构上的非天然相互作用界面。该界面形成适合于靶向药物筛选的保守的疏水腔。通过在虚拟筛选步骤中考虑疏水性互补性，我们确定了5-苄基氧鸟嘌呤是一种新的N蛋白PPI正构稳定剂，它同时具有抗病毒和N-NTD蛋白稳定的活性。X射线晶体学和小角度X射线散射表明，5-苄氧鸟嘌呤通过与两个配偶体的同时疏水相互作用来稳定N-NTD二聚体，导致异常的N蛋白寡聚，并在细胞中得到进一步证实。这种基于N蛋白非天然PPI的鉴定和稳定化的独特方法可用于针对冠状病毒类疾病的药物发现。

能量优化（Minimization）：BIOVIA Discovery Studio 中可基于CHARMm等一系列力场，以及包含GBSW等多种不同类型的隐式溶剂模型，对蛋白质、核酸、多糖、多肽、小分子以及相应的复合物进行能量优化。

DS LibDock 快速的分子对接工具，适用于对大规模数据库进行快速精确的虚拟筛选。

ref：J. Med. Chem. 2020, 63, 3131−3141  IF=6.054

链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b01913

寻找蛋白-蛋白相互作用（PPI）的小分子稳定剂是药物发现中的一种非常有前景的方法。可用于治疗癌症和病毒感染。使用小分子稳定PPI可能是别构，也可能是正构。这个过程改变了蛋白聚集平衡，从而达到了小分子调控生理功能的目的。比如抗癌药物紫杉醇，通过诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配、防止解聚，从而使微管稳定并抑制癌细胞的有丝分裂和防止诱导细胞凋亡，进而有效阻止癌细胞的增殖，起到抗癌作用。

雷帕霉素，另外一种抗癌药物，通过直接结合FKBP12与mTOR之间的界面稳定了复合物的结构。然而，非天然相互作用之间的界面同样是潜在的药物结合位点。比如核素通过稳定非天然PPI界面发挥抗病毒活性。

中东呼吸综合冠状病毒（MERS-CoV）属于β-冠状病毒家族，导致严重的呼吸衰竭。最近新型冠状病毒（COVID-19）导致肺炎爆发，对全球公共健康乃至全球经济都造成了很大的威胁。因此迫切需要针对冠状病毒开发新的抗病毒药物。MERS-CoV将其基因组包装在核衣壳（N）蛋白中，形成一个核糖核蛋白（RNP）复合物。RNP对于病毒的转录和组装是非常重要的。

有研究表明，通过小分子调控CoV N蛋白聚集是一种可行的抗病毒药物发展策略。其N端结构域（NTD）和C端结构域（CTD）都参与了RNA结合。本研究报道了MERS-CoV N-NTD的非天然二聚体构型的晶体结构。利用该非天然二聚体内部相互作用的界面作为结合位点，结合分子模拟方法使用 BIOVIA Discovery Studio 2019 中的LIBDOCK对Acros和ZINC药物数据库进行了虚拟筛选，寻找正构稳定剂。最终通过结合打分和对接结果分析，发现5-苄基氧鸟嘌呤（P3）对N蛋白具有稳定活性的同时，具有抗病毒活性。小角度的X-射线散射和基于细胞的活性表明化合物P3通过诱导异常的全长N蛋白聚集，抑制了MERS-CoV，并对其稳定机制进行了详细研究。该发现有助于发现新的抗病毒药物。

图一.  化合物P3与非天然界面之间的结合模式

为什么选择BIOVIA Discovery Studio？

1. DS LibDock LibDock根据小分子构象与受体相互作用热区（Hotspot）匹配的原理将这些构象对接到受体的结合口袋当中，其最大的优势在于速度快，可以并行运算，适合于进行大规模虚拟筛选；

2. BIOVIA Discovery Studio 中可基于CHARMm等一系列力场进行能量计算及能量优化；

3. BIOVIA Discovery Studio 应用广泛，操作简便，图形化界面十分友好，结果易于分析。