ref：NATURE COMMUNICATIONS | (2020) 11:5287 IF=12.121
链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19109-w
在人类中，下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴对于生殖和性特征的表达至关重要。 HPG轴的中央调节剂是促性腺激素释放激素（GnRH），一种由哺乳动物下丘脑神经元产生的十肽神经激素。 GnRH肽可以通过异三聚体Gq蛋白途径激活GnRH受体。这继而引发生殖激素级联反应并释放促性腺激素：促卵泡激素和促黄体激素。在与生殖疾病相关的生理和病理条件下均观察到GnRH脉冲模式的改变。人体内的GnRH肽有两种同工型，即GnRH-1和GnRH-II，其作用是通过激活经典的GnRH1受体（GnRH1R）发挥的，该受体属于视紫红质G蛋白偶联受体（GPCR）家族。 GnRH1R主要在垂体促性腺激素细胞上表达，但在淋巴细胞和乳腺，卵巢和前列腺细胞上也表达，并且已成为治疗不育症，子宫肌瘤，子宫内膜异位和前列腺癌的有希望的治疗靶标。近年来，已经开发出许多GnRH-类似物激动剂用于临床应用，其下调促性腺激素细胞上的相应受体并使之脱敏，从而抑制促性腺激素和性类固醇的分泌。此外，已经合成了可以立即阻断GnRH1R信号转导的GnRH类似物拮抗剂。由于与肽类药物相关的问题，包括稳定性差和半衰期短，迫切需要一种作用于GnRH1R的口服活性小分子药物，其中一些已从几种化学类别中脱颖而出，成为治疗生殖激素相关疾病的潜在途径。
Abbott Laboratories报告了第一个非肽GnRH1R拮抗剂。从那时起，已设计了各种非肽拮抗剂骨架，并将其成功地推进到不同的临床试验阶段。例如，elagolix（NBI-56418）是尿嘧啶的衍生物，已由美国Neurocrine Biosciences报道，并于2018年获得美国食品和药物管理局的批准，用于治疗与子宫内膜异位症相关的中重度疼痛。该药物也正在开发中，用于治疗女性子宫肌瘤和前列腺癌以及男性良性前列腺增生。日本武田公司开发了一系列噻吩并吡啶衍生物，包括sufugolix和relugolix，它们已进入子宫内膜异位症，前列腺癌和子宫肌瘤的临床试验。特别是，最近人们批准了relugolix在日本上市，以治疗与子宫肌瘤相关的症状。尽管在了解GnRH1R的生化和药理学特性方面取得了许多新进展，但是研究GnRH1受体与配体相互作用的分子机理仍然需要实验结构。
在本研究中，获得了人类GnRH1R与拮抗药elagolix的复合物的晶体结构。与其他GPCR相比，GnRH1R结构包含一个不寻常的正构位点，在该位点，该拮抗剂和该蛋白的N末端可共同占据一个扩大的结合口袋。为了进一步研究GnRH1R与非肽类拮抗剂的结合机制，使用BIOVIA Discovery Studio中的CDOCKER进行了分子对接计算，计算结果表明，GnRH1R的正构结合口袋相对于不同的配体具有可塑性，并且由于GnRH1R中的溶剂可及通道，提供了设计对受体具有活性的口服可递送小分子的可能性。
图一. 小分子拮抗剂与受体之间的结合模式
为什么选择 BIOVIA Discovery Studio？
1. DS CDOCKER 首先采用高温动力学的方法随机搜索小分子构象，随后采用模拟退火的方法将各个构象在受体活性位点区域进行优化，从而使对接结果更加准确；
2. BIOVIA Discovery Studio 中可基于CHARMm等一系列力场进行能量计算及能量优化；
3. BIOVIA Discovery Studio 应用广泛，操作简便，图形化界面十分友好，结果易于分析。
