近日，中国药监局药物评审中心发布了《窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则 (征求意见稿)》（http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=ac22bd0e8f49a0f9），原则中对窄治疗指数药物概念、统计方法以及分析报告格式均做了比较详细的描述，大家也可以根据提供的反馈表格向CDE反馈自己对于该指导原则的想法，帮助完善指导原则。
引言
治疗指数较窄的药物在治疗剂量和毒性剂量水平之间的范围很窄。传统的平均生物等效性(ABE)方法对于NTIDs可能不是很合适，因为药物暴露的微小变异(如20%)可能导致严重的治疗失败或药物不良反应。对于NTIDs，通常来说，80.00%-125.00%的ABE限值被认为不够严谨，一些监管机构已经将生物等效性的限值缩小到90.00 111.11%。对于EMA、加拿大卫生部和日本PMDA，只需要使用的ABE分析，但是90%置信区间限制更加严格。ENA根据每个药物不同可能会设置不同的区间限制，90.00-111.11%居多；加拿大卫生部AUC为90.00%-112.0%，但Cmax还是80.00%-125.00%； PMDA则统一为90.00%- 111.11%。
美国FDA《Draft Guidance on Warfarin Sodium》US FDA, Recommended Dec 2012.提出了一种新的NTIDs生物等效性统计方法，使用RSABE的算法，以参比制剂的个体内变异来对生物等效性区间限制进行缩放，比如当CVwr等于10%，90%CI为90.00%-111.11%。
从上图我们可以看到，当参比制剂个体内变异超过21.4%时，方法后范围甚至超出了80.00%-125.00%，为了解决个问题，可以有以下解决方法：
美国FDA则是采用的第二种方法，同时计算ABE的结果，并评估受试制剂与参比制剂的个体内标准差比值的变异。对于NTIDs，推荐使用完全重复(两制剂、四周期、两序列)的设计，统计结果必须通过以下三个评价指标：
我们都知道，Phoenix WinNonlin中具有ABE评价的模块，该模块采用标准化设计，统计模型已经内置，只需要输入数据即可完成计算。但是窄治疗指数药物(NITIDs)评价除了ABE结果外，还需要比较RSABE和受试制剂与参比制剂的个体内标准差比值双侧90%置信区间的结果，厂家为我们提供了NTIDs的模板可以完成其余计算，下面我们给大家介绍一下如何使用该模板。
模板流程包含哪些部分
1. 数据输入和数据准备工作流
这一部分是用户使用模板时数据输入的地方，数据输入后对数据相关标识进行定义。
2. RSABE
此部分计算Swr和
的单侧95%置信区间上限，评价标准是上限必须小于等于0。
3. ABE
使用内置Bioequivalence工具评价ABE，通过标准是：受试制剂和参比制剂几何最小二乘均值比值的90%置信区间在80.00%-125.00%之间。
4. 受试制剂与参比制剂的个体内标准差比值(σWT/σWR)
计算σWT/σWR双侧90%置信区间上限，标准是：上限小于等于2.5。
模板的使用
1. 导入模板
打开Phoenix WinNonlin，选择File→Load Project，该模板一次只能评价一个指标。
2. 导入数据
数据格式可以参考以下截图，常规的变量有Subject(个体编号)、Period(周期编号)、Sequence(序列编号)、Formualtion(制剂编号)，Data为评价的指标，比如AUC和Cmax，可以直接导入原始AUC或者Cmax值，也可以导入对数转换后的值。
3. 输入参比制剂和受试制剂标识
输入用户数据中参比制剂和受试制剂的标识符号，比如常用的R和T。
4. 输入评价指标数据是否经过对数转换
评价指标数据如果已经手动Ln转换，则在此处输入”Y”，如果未经过转换，则输入”N”。
5. 在数据连接中Mapping用户数据到指定列
User step 3，在Data Link中将用户数据表中对应的分类变量和数据手动mapping到对应列，Data对应的就是评价指标数据。
6. 运行模板
选中Workflow，鼠标右键，点击Execute Workflow，等待运行完毕即可(可能需要等待一些时间，切莫强制关闭软件)。
查看结果
1. 结果请点击Workflow下的”Fina Table for NTID BE”进行查看
2. 结果可以看下面表格内容
模板下载地址，如下：
附件FDA_RSABE_for_NTID_Template_Project_v1_0.zip
以上就是该模板的全部内容，有任何问题可以联系创腾科技工程师，
联系人：符老师
电话：17812518254
邮箱：fuyangyang@neotrident.com
参考资料
1. Draft Guidance on Warfarin Sodium, US FDA, Recommended Dec 2012.
2. Draft Guideline on the Investigation of Bioequivalence, EMA CHMP, 24 July 2008, Section 4.1.9
3. Guidance Document - Comparative Bioavailability Standards: Formulations Used for Systemic Effects, Health Canada, May 2012, Section 2.1.1.6
4. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Carbamazepine. Sept 2015.
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案例一： 群体PK建模助力一种罕见肝病治疗药物的批准
「Intercept制药公司」一家新兴的全球生物制药公司，需要开发一种奥贝胆酸(OCA)的给药策略，用于治疗原发性胆道胆管炎(PBC)患者。Certara科学家使用Phoenix NLME建立了一个生理PK模型来定义有或无肝损害的PBC患者OCA全身和肝脏暴露之间的关系。建模结果证实了OCA给药方案对PBC患者的安全性和有效性。
案例二： NLME & Trial Simulator: M&S优化药物III期试验设计来帮助获得FDA批准（1）
建模和模拟(M&S)正在改变药物开发以及药物如何接受监管审查的方式。Certara公司旗下的Phoenix NLME和Trial Simulator等定量药理学相关软件利用动物试验和临床试验现有数据建模，通过模拟减少不确定性，提高药物研发效率和生产力，并为赞助公司的药物研发做出更具成本效益的决策。
案例三： Phoenix NLME & Trial Simulator设计III期试验来帮助获得FDA批准 （2）
M&S在药物开发和监管申报中扮演着越来越重要的角色。在本案例中，Phoenix NLME和Trial Simulator扮演了重要角色，通过模拟评估了III期试验复杂的适应性设计，并在其中选择一种符合FDA要求并最有可能成功的设计。经过优化的研究设计使文中的口服睾酮产品获得批准，目前已将该药物投放市场。
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