中国《群体药代动力学研究技术》行业指南解析-创腾科技

中国《群体药代动力学研究技术》行业指南解析

来源：计算机模拟平台

随着越来越多的证据表明，一些药物的代谢会因年龄、性别、种族和其他可变因素而有所不同，美国食品和药品管理局(FDA)率先建议对某些药物和医疗设备采取相关措施，1999年首次发表Population Pharmacokinetics行业指南，2019年7月又再次更新该草案(https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/population-pharmacokinetics)。指南群体PK研究经常用于指导药物开发和个体化治疗，呼吁新药和生物制剂许可证申请的主办方进行群体PK分析。

2020年8月3日，我们国家药监局紧跟步伐，发布了《群体药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）》(http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=00a31adbd9c46907)，指南中对群体药代动力学研究分析的应用场景、临床设计的重点以及数据分析流程和结果报告均作了比较详细的阐述。虽然指南并没有像法律一样规定强制执行，然而，一旦发布了指南草案，通常就会开始形成一股新的行业最佳实践浪潮，未能紧跟潮流的公司可能会失去竞争优势。

什么是群体药动学？

群体PK分析是用模型化的方法来定量描述特定研究人群的PK指标浓度、模型参数与生理特征之间的相关性和变异性，即在获得PK参数的群体典型值的同时，可鉴别并量化影响群体PK参数的协变量因素(身体特征、生活习惯、生化指标等)。相较于之前传统的两阶段(先计算PK参数，再统计分析参数和协变量因素相关性)方法，群体PK研究可有效整合多组研究数据，优化采样设计(密集或稀疏)，同时得到PK参数的群体典型值及其变异，是目前应用广泛的定量分析方法。

群体PK研究如何走入视野

群体PK成为行业规范很大程度上是科学知识、数据收集能力以及行业洞察力增加的必然结果，并不意味着之前药品或者医疗器械存在疏忽。通常来说，试验对象范围受到科学原理和商业因素的影响，比如通常我们试验范围局限于某个特定病人群体，或者试验对象依从性，或者主办方资金和时间投入等。当药物在特定人群中研究后，可能就会发现在该人群中给药剂量、频率都可能会有显著区别。而其中影响的因素可能来自容易获取的身体特征、生活习惯，也能来自检测生化指标，甚至可能来自基因组学和蛋白组学发现的人群特异性基因型和蛋白成分，所以，其他学科知识和技术的进步也推动着群体PK研究在药物和生物制剂在精准治疗中的应用。

群体PK研究应用场景

基于当前对群体PK方法的研究和认知，指南中列出群体PK研究可为以下研究目的提供支持性信息(用于其他场景，请预先与监管部门进行沟通)：

备注：通过《群体药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）》内容制作

群体PK研究临床设计考虑点

指南中临床群体药代动力研究考虑要点，简单汇总成以下表格：

备注：通过《群体药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）》内容制作

群体PK研究数据分析

1. 分析计划

分析计划中通常至少包含以下内容：研究目的、数据来源说明、拟分析数据的性质（如密集和稀疏数据）、整体建模策略/程序、常见分析问题的处理（如缺失值、低于定量下限的浓度以及离群值的处理）、建模软件、拟考察的结构模型和误差模型、拟考察的协变量和协变量模型、模型选择标准以及模型评价方法等。如果需要将模型人群外推至目标人群(如成人到儿科患者)时，应阐述在当前研究可被采用的理由和外推分析计划，以及降低不确定性和风险的要素。

2. 数据处理

严格进行数据管理，比如设定数据操作程序SOP。分析时可根据分析计划对数据进行探索性分析，比如协变量之间的相关性。

特殊数据如缺失值，定于定量下限数据以及离群值，可按照分析计划预先设定的规则进行处理，通常来说，不建议直接剔除数据，必要时应进行敏感性分析，评估这些特殊数据对模型结果影响，具体可以参考指南。

3. 模型建立

通常模型建立可参考以下流程，模型建立是一个不断优化的过程，基于前期数据模型分析探索，模型评价会贯穿整个模型建立的过程。

引用自群体药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）》

基础模型主要选择模型基础结构，如固定效应由哪些参数组成，残差如何表达等。如果有和固定效应显著相关的协变量，也可提前纳入分析，比如同时有成人和儿童数据，体重作为结构模型协变量。另外还应考虑个体间随机效应或者场合间随机效应以及随机效应间否存在相关性。

协变量模型建立时，除了考虑协变量相关性/共线性，还应从科学性、先验经验和数据探索性分析角度去选择协变量效应。

4. 模型评价

通常来说，模型评价包括内部评价和外部评价，内部评价来源于建模数据集，外部评价则来源于额外独立数据集。按照评价类别，可以分为图形评价和统计检验。

图形评价分为基于预测、基于残差和基于模拟的三类诊断图；基于预测的诊断图，常见有因变量-群体预测值（DV vs. PRED）散点图，因变量-个体预测值（DV vs. IPRED）散点图等；基于残差的诊断图，常见有条件加权残差-个人/群体预测值（CWRES vs. IPRED/PRED）散点图、条件加权残差-时间（CWRES vs. TIME）散点图等；基于模拟的诊断图，常见有可视化预测检验（VPC）、正态预测分布误差（NPDE）等。另外还应注意随机效应的收缩值(Shrinkage)，如果收缩值过大，以上诊断图可能产生误导。同时，建议对不确定性因素如异常数据、模型假设、结构或随机变异参数等进行敏感性分析。

模型模拟

模拟有不同层级，可以分为：

1. 基于固定效应：只关注模型的群体均值，模拟群体均值典型药时曲线；

2. 基于固定效应及其参数不确定性：模拟典型个体药物暴露达到或保持在特定临界点以上的概率或者说明协变量影响时采用，这种方法纳入群体均值以及个体间随机效应。

3. 基于固定效应、个体间变异及相关性、残差的模拟，如群体中药-时曲线分布区间的模拟：这种类似于临床试验模拟，不同于典型个体(群体均值)的模拟，这种模拟需要提供虚拟个体的协变量指标数值。

最后分析报告和术语列表大家可以通过前文链接下载指南原文。

前文直通车

准备迎接到来的”新常态”

尽管仍然存在诸多挑战，但我们建议生物制药企业在指导草案发布之际，意识到正在发生变化药物研发模式，保持积极的态度，向前发展。制药/生物制药企业、医疗设备开发商和行业专家应该共同努力，相互沟通，并继续实施适当的机制，以帮助确保药物和设备对患者的安全性和有效性。就制药企业而言，从现在开始应该注重人才储备，内部指定相关流程。就行业专家而言，积极和制药企业和监管机构合作，将正确的合规的群体PK研究方法在行业内分享和推广。

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