研究背景
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种逐渐导致神经元丧失和认知功能衰退的神经退行性疾病。目前，市场上虽有药物如乙酰胆碱酯酶抑制剂用于改善AD症状，但这些药物作用有限且伴有副作用。AD患者的脑内存在乙酰胆碱酯酶(AChE)活性下降及丁酰胆碱酯酶(BuChE)活性上升的现象，特别是BuChE在疾病晚期可能成为主要的乙酰胆碱水解酶，选择性抑制BuChE成为一种治疗策略，以减少传统胆碱能毒性的副作用。同时，单胺氧化酶(MAO)特别是MAO-B的水平在AD患者大脑中升高，选择性抑制MAO-B对AD治疗也有重要意义。设计一种旨在同时选择性抑制BuChE、具有抗氧化能力、抑制MAO-B活性、并能穿越血脑屏障的多功能药物是当前研究的热点。
研究方法
治疗阿尔茨海默病的查尔酮衍生物的设计
参照文献中的研究方法，本文使用MaXFlow平台分子模拟相关功能组件重现了文献中的各项计算机辅助药物设计的计算。包括了利用分子对接研究化合物5b和5h对AChE和BuChE的选择性，以及预测5b和5h的血脑屏障通透性。接着我们对文献结果和MaXFlow计算结果进行了对比。最后，我们把所有计算涉及的工作流固化形成了MaXFlow资源广场的APP，方便用户进行调用以研究其他化合物在AChE、BuChE和MAO-B靶点的相互作用，以及进行化合物的理化性质预测。
图 | 常规的计算机辅助药物设计方法
1、数据准备和模型构建
首先使用小分子结构构建模块，绘制出小分子结构。
图 | MaXFlow小分子结构构建页面示意
利用MaXFlow分子模拟与人工智能平台中的同源模建模块，根据蛋白序列直接进行靶点结构的构建。或从PDB中直接获取蛋白结构。
2、工作流搭建
利用MaXFlow 的分子对接工作流和ADMET性质预测工作流，便捷构建计算流程。分子对接分为大分子和小分子的输入。分子对接组件上方接口为大分子输入，下方接口为小分子输入。
图. 分子对接工作流
工作流组件可将3D结构快速转换为图神经网络ADMET模型可识别的SMILES式，用于分子性质预测。此处模型设置为预测血脑屏障通透性。
图. ADMET工作流
3、参数设置
MaXFlow在工作流页面中融合了可视化的交互型UI，可根据原生配体设置分子对接中对接盒子的参数。同源模建的蛋白可通过指定关键残基以获得对接盒子参数。
图. 通过晶体结构的原生配体设置对接盒子
MaXFlow分子模拟与人工智能平台目前支持29种不同的ADMET性质预测模型，本案例仅计算血脑屏障通透性。
图.MaXFlow支持预测29种不同ADMET性质
4、结果分析
在MaXFlow的各组件报告中，可获得不同计算的结果。分子对接组件采用了与文献相同的AutoDock程序，因此获得了完全一致的计算结果，文献中提及的5b和5h化合物均具有丁酰胆碱酯酶选择性，且可与MAO-B相结合。
图.分子对接组件报告展示示意
图.AChE和BChE对接结果对比。左侧结果来自文献，右侧结果来自MaXFlow
图.MAO-B对接结果对比。上方结果来自MaXFlow，下方结果来自文献
ADMET组件采用了图神经网络模型，具有更高的计算效率，并获得了与文献一致的结果，即5b和5h均可透过血脑屏障。
图 | 文献中的预测结果
本文使用MaXFlow分子模拟与人工智能平台，完成了从药物结构到靶点结构的构建，本案例复现了获得可用于治疗AD的潜在药物的计算部分。利用分子对接计算获得了5b和5h与乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的作用机制，并通过相互作用数目判断选择性。同时利用ADMET性质预测模型预测出了5b和5h均可透过血脑屏障。
在计算机辅助药物设计的应用中，绝大部分为串行流程：约80%的时间用于等待上一步的计算结果，约20%的时间用于重复性的参数设置。MaXFlow的优势在于可以自动化执行计算任务，将劳动力从枯燥的任务监控和繁琐操作中释放，降低非计算时间损耗。在MaXFlow平台上，所有计算流程都可以用工作流实现并固化封装成APP，以便快速复用，完成分子对接计算、ADMET计算以及其他复合型计算。让实验科学家可以更加专注研究课题，减少学习成本和重复工作，提高时间利用率。
图.传统分子模拟软件和MaXFlow软件分子对接操作流程对比
本文涉及的所有计算工作流均已固化成APP上线资源广场，所有参数均已完成设定。用户只需上传小分子结构，即可获取计算结果。
图. 将工作流计算参数固化形成的APP
