讲座主题：从分子到记忆：阿尔茨海默病与药物设计
讲座时间：2024年5月30日（周四），14:00
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种复杂的神经退行性疾病，它会逐渐剥夺患者的记忆和认知能力。随着全球人口的老龄化，AD的发病率不断上升，成为全球公共卫生的重大挑战。尽管科学家们在理解和治疗这种疾病方面取得了一些进展，但AD的药物设计仍然充满挑战。
图 | 阿尔茨海默病症状
（来源：https://www.saturdayeveningpost.com/2020/09/world-alzheimers-month-the-mind-of-the-matter/）
从分子层面上，AD的发病机制至今未完全明了，但广泛认为与β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积和Tau蛋白的异常聚集有关。这些分子变化导致神经细胞功能受损和死亡，进而引发记忆和认知障碍。其中，Aβ蛋白是由淀粉样前体蛋白（APP）经过切割产生的，其异常沉积形成的斑块是AD的标志性病理特征。Aβ蛋白的聚集不仅损害神经细胞，还能激发炎症反应，进一步加剧病情。Tau蛋白则是微管结构的稳定因子，但在AD中，异常的Tau蛋白会形成神经纤维缠结，破坏神经细胞内部的运输系统，导致细胞功能障碍和死亡。
图 | Tau聚集导致神经原纤维Tau缠结
（来源：Huang X, ed. Alzheimer’s Disease: Drug Discovery. Brisbane (AU): Exon Publications; December 18, 2020.）
目前针对AD的药物设计主要集中在两个方向：一是开发能够阻止或逆转Aβ和Tau蛋白异常沉积的药物；二是寻找能够改善神经细胞功能和延缓病程的药物。近年来，许多研究集中在开发针对Aβ和Tau蛋白的药物。例如，Aducanumab是一种针对Aβ蛋白的单克隆抗体，它可以帮助清除脑中的Aβ斑块。然而，这类药物的临床试验结果并不一致，有些药物未能显示出预期的治疗效果。除了直接靶向AD的分子病理特征外，科学家们也在探索能够提供神经保护和功能改善的药物。这些药物可能通过抗炎、抗氧化或改善神经细胞代谢等机制发挥作用。
从分子到记忆，阿尔茨海默病的治疗需要跨学科的合作和创新思维。虽然目前还没有根治AD的药物，但随着科学技术的进步，特别是CADD和AI技术的应用，未来有望开发出更有效的治疗方法。科学家们正不懈努力，希望能够为AD患者带来光明的未来。
创腾科技的MaXFlow平台可以利用分子模拟和人工智能技术实现抗阿尔茨海默病的药物设计：
1、利用虚拟筛选技术，使用分子对接和药靶亲和力预测模型，进行基于靶点的药物设计。分子对接能模拟小分子与特定生物靶标之间的相互作用，计算氢键、范德华力以及疏水性相互作用等分子间的关键作用力，从而确保选出的分子能够以高度特异性和亲和力与目标靶点结合。基于深度学习算法的药靶亲和力预测模型，能够综合考虑包含多种理化性质和生物信息学的训练数据，预测出化合物与靶蛋白之间的结合自由能，从而评估分子作为候选药物的可能性及其效力。
图 | 分子对接工作流
图 | 靶点结构构建页面
2、 利用ADMET性质预测模型，预测化合物的血脑屏障通透性。基于该预测模型，研究者能够在庞大的化合物库中快速筛选出具有理想ADMET属性的分子结构，加速药物发现的早期阶段，减少实验成本和时间。
图 | 深度学习ADMET模型获得的原子贡献图
3、利用抗体-抗原对接功能，进行抗体药物的设计。结合AI+分子模拟我们可以利用大分子对接和MD技术对突变后的候选抗体进行结构优化和相互作用分析，并模拟其与抗原的结合过程和相互作用参数，研究作用机制。也可利用AI技术根据候选抗体与目标抗原之间的相互作用位点和构象，预测可能增强或减弱相互作用强度的突变位点。这样，我们就可以优化候选抗体的结构和功能，并提高抗体药物的效果和安全性。
图 | MaXFlow平台中AI+分子模拟抗体设计工作流
创腾科技的MaXFlow平台还能如何助力科学家进行神经退行性疾病的药物设计？敬请关注5月30日的在线讲座，讲座交流问题答复如下：
MaXFlow平台提供了一系列工具和工作流，如：
1、小分子结构构建：绘制小分子结构。
2、同源模建：构建或获取靶点蛋白结构。
3、分子对接工作流：研究化合物与AChE、BChE及MAO-B等靶点的相互作用。
4、ADMET性质预测：预测化合物的血脑屏障通透性等关键性质。
5、工作流自动化：将上述步骤整合成自动化流程，提高研究效率。
丁酰胆碱酯酶选择性抑制剂可以补偿AD患者中乙酰胆碱酯酶活性下降后丁酰胆碱酯酶活性的增加，减少胆碱能副作用。
MaXFlow相比传统计算机辅助药物设计软件有何优势？
CADD，尤其是通过平台如MaXFlow，显著提高了药物设计的效率和精确度，通过自动化执行计算任务，减少人力监控和繁琐操作，加速了药物研发周期。此外，MaXFlow的APP化工作流允许用户快速复用已验证的计算流程，专注于科学探索，而非技术细节。
如何通过MaXFlow平台进行官能团取代枚举来设计多靶点药物？
在MaXFlow平台中，设计多靶点药物的官能团取代枚举过程涉及以下几个步骤：
1、选择骨架结构：首先，确定一个基础的化学骨架，该骨架应具备与多个AD相关靶点相互作用的潜力。
2、定义取代位点：在骨架上标记可能进行官能团替换的位置，通常这些位置与靶点结合的关键作用位点相对应。
3、官能团库选择：利用MaXFlow提供的或自定义的官能团库，根据每个靶点的特定需求选择合适的官能团。
4、批量构建结构：平台会自动根据所选官能团和骨架，生成大量潜在的多取代结构变体，形成虚拟化合物库。
5、筛选与优化：通过计算筛选（如基于药效团匹配、分子对接评分等），挑选出最有潜力的候选分子，进一步优化其结构和药理性质。
分子对接是CADD中的一个重要环节，它通过模拟小分子（药物候选物）与大分子（通常是蛋白质靶点）之间的相互作用，预测它们的最佳结合模式和结合强度。在AD药物设计中，分子对接有助于：
1、确认靶点结合：验证候选药物是否能有效地与AD相关靶点（如AChE、BChE、MAO-B）结合。
2、评估选择性：比较候选药物与不同靶点的结合能力，筛选出具有高选择性的化合物，减少副作用。
3、优化分子结构：根据对接结果调整分子的结构，以增强其与目标靶点的相互作用，提高药物效力。
4、预测药效：通过打分函数预测药物的生物活性，辅助筛选出具有治疗潜力的分子。
ADMET预测模型如何帮助筛选出具有临床应用潜力的候选药物？
ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）预测模型是评估药物候选分子在生物体内行为的重要工具。在AD药物研发中，这些模型的应用包括：
1、血脑屏障渗透性预测：确保药物能有效进入大脑，这是治疗中枢神经系统疾病如AD的关键。
2、代谢稳定性预测：评估药物在体内的稳定性，避免过快代谢导致药效降低。
3、毒性预测：早期识别潜在的毒性风险，避免后期开发中因毒性问题导致项目失败。
4、分布与排泄：了解药物在体内的分布情况和排泄路径，预测药物动力学特征。通过这些预测，研究人员能够在药物开发的早期阶段淘汰那些可能具有不良ADMET特性的化合物，集中资源在更有可能成功进入临床试验的候选药物上。
利用机器学习方法预测AD药物副作用，主要通过以下几个步骤：
1、数据收集与预处理：收集大量已知药物及其副作用的数据，包括药物的化学结构、生理活性、临床试验结果等，进行清洗和标准化处理。
2、特征工程：从药物的化学结构中提取有意义的特征，如分子描述符（分子量、极性表面积）、拓扑特征、指纹描述等，并对药物副作用进行分类编码。
3、模型选择与训练：选择合适的机器学习算法，如支持向量机(SVM)、随机森林(RF)、深度神经网络(DNN)等，使用训练集数据训练模型，通过交叉验证等技术优化模型参数。
4、性能评估与验证：在独立的测试集上评估模型的预测准确率、精确率、召回率和AUC值等指标，确保模型具有良好的泛化能力。
5、解释与应用：对模型的预测结果进行解读，理解哪些药物结构特征与特定副作用相关联，指导药物设计时避免潜在的毒性结构，或者在药物开发早期阶段就识别出需要进一步安全性评估的候选药物。
什么是多靶点药物设计策略，它如何帮助解决阿尔茨海默病治疗中的挑战？
多靶点药物设计（Multitarget-Directed Ligands, MTDLs）策略是一种现代药物设计思路，旨在通过单一药物分子同时作用于疾病相关的多个靶点，以期达到更全面、更高效的治疗效果。在阿尔茨海默病（AD）治疗中，这种策略尤为重要，因为AD的病理机制极为复杂，涉及多种生物过程的失调，包括β-淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白过度磷酸化、神经炎症、神经递质失衡以及神经元凋亡等。
